La tomografia a emissione di positroni (PET) è una tecnica di imaging funzionale che rivela la biodistribuzione di radiofarmaci legati a sostanze emittenti positroni. In oncologia, il tracciante più comunemente usato è il 18F-fluorodesossiglucoso (18F-FDG), un analogo del glucosio. La PET con 18F-FDG è uno strumento diagnostico non invasivo ben collaudato per la stadiazione e il monitoraggio della chemioterapia o radioterapia di diverse neoplasie.

Il valore di uptake standardizzato (SUV) è un parametro semiquantitativo di captazione che misura l'intensità di captazione del 18F-FDG. Un SUV alto indica un elevato assorbimento di glucosio, che può essere indicativo di un'elevata attività metabolica nelle cellule tumorali. Tuttavia, è importante notare che il SUV non è specifico per il cancro e può essere elevato anche in condizioni infiammatorie o infettive.

Come funziona la PET-TC

Il 18F-FDG viene captato dalle cellule tumorali con lo stesso meccanismo del glucosio. Nel normale tessuto epatico, l’attività dell'enzima glucosio-6-fosfatasi, che converte il FDG-6-P a FDG è alto, mentre è molto basso nelle metastasi epatiche con conseguente aumento della captazione di FDG. Nell’HCC, al contrario, l'attività dell'enzima varia notevolmente: noduli di HCC ben differenziati hanno un'attività enzimatica che è paragonabile al normale tessuto epatico. Pertanto, i tumori di basso grado tendono ad avere una captazione di FDG simile al normale circostante tessuto epatico, portando a un basso valore di captazione.

Valori SUV normali

Il valore normale del SUV è intorno a 2-2.50. Un valore del SUV diventa patologico dopo 4.50/5, ma può arrivare a quei valori anche in caso di una forte infiammazione o trauma. Sicuramente un SUV di 15 è molto sospetto.

È importante notare che i valori normali del SUV possono variare a seconda del protocollo utilizzato, dell'apparecchiatura PET e delle caratteristiche del paziente. Pertanto, è fondamentale consultare un medico specialista per l'interpretazione dei risultati della PET.

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Fattori che influenzano il valore del SUV

Diversi fattori possono influenzare il valore del SUV, tra cui:

  • Glicemia: Nei pazienti diabetici, l’elevata glicemia determina una competizione tra glucosio nativo ed il FDG radioattivo che risulta spiazzato con possibili falsi negativi causati dalla ridotta captazione del tracciante da parte delle lesioni tumorali già sature di glucosio nativo. Recenti studi dimostrano come valori di glicemia > 140 mg/dl riducono significativamente la sensibilità dell’esame.
  • Infiammazione: I processi flogistici, granulomatosi ed infettivi caratterizzati dalla presenza di cellule immunocompetenti attivate, in particolare leucociti e/o macrofagi, sono frequente causa di “falsi positivi” correlati all’elevato utilizzo di glucosio distrettuale.
  • Farmaci: Alcuni farmaci possono influenzare l'assorbimento del FDG.
  • Tempo: Il tempo trascorso tra la somministrazione del FDG e l'acquisizione delle immagini può influenzare il valore del SUV.
  • Apparecchiatura PET: Le variazioni possono dipendere dall’utilizzo di differenti apparecchi PET-TC, da differenti programmi di ricostruzione delle immagini, da diverse condizioni fisiopatologiche dell’individuo al momento dell’iniezione, dalle corrette procedure di preparazione del paziente e somministrazione dell’isotopo, dal tempo trascorso tra la somministrazione e l’inizio dell’acquisizione delle immagini.

Interpretazione del valore del SUV

L'interpretazione del valore del SUV deve essere effettuata da un medico specialista in medicina nucleare, tenendo conto di tutti i fattori che possono influenzare il risultato. In generale, un SUV elevato suggerisce un'elevata attività metabolica, che può essere indicativa di:

  • Tumore: Le cellule tumorali hanno un metabolismo più elevato rispetto alle cellule normali e quindi assorbono più FDG.
  • Infiammazione: Le cellule infiammatorie hanno un metabolismo elevato e quindi assorbono più FDG.
  • Infezione: Le cellule infette hanno un metabolismo elevato e quindi assorbono più FDG.

Un SUV basso può indicare:

  • Assenza di tumore: Se non c'è attività metabolica elevata nella zona di interesse, è meno probabile che ci sia un tumore.
  • Tumore a crescita lenta: Alcuni tumori a crescita lenta possono avere un metabolismo basso e quindi assorbire meno FDG.
  • Effetto della terapia: Se il paziente è in trattamento, un SUV basso può indicare che la terapia sta funzionando e che il tumore sta rispondendo.

Ruolo della PET-TC nella gestione dell'epatocarcinoma (HCC)

La Medicina Nucleare ha un ruolo importante nella gestione clinica dell’epatocarcinoma (HCC) sia in ambito diagnostico che terapeutico, rappresentando un modello ideale di applicazione teranostica nel contesto della medicina di precisione. La moderna medicina di precisione richiede infatti una ricerca continua verso una diagnosi più accurata e terapia più personalizzate. I radiofarmaci, in questo contesto diventano uno strumento essenziale, in quanto costituiscono, grazie al meccanismo di biodistribuzione molecolare, un sistema unico di tracciabilità della espressione di biomarker o di modelli biologici che caratterizzano la malattia tumorale e le sue variazioni fenotipiche nel tempo. Inoltre l’evoluzione tecnologica in Medicina Nucleare mediante PET/CT e SPET/CT, unitamente alla disponibilità di vari radiofarmaci innovativi permette una sempre più accurata caratterizzazione biologica della maggior parte delle neoplasie integrandosi perfettamente con lo studio e la validazione preclinica e clinica di sistemi biologici.

La PET con 18F-FDG ha inoltre un ruolo ampiamente comprovato in ambito prognostico. Infatti è stato recentemente dimostrato che l’intensità di captazione del 18F-FDG misurata tramite un parametro semiquantitativo di captazione (standard uptake value o SUV) correla con un comportamento biologico aggressivo e con un outcome sfavorevole. Basandosi su queste considerazioni il ruolo prognostico della 18F-FDG PET è stato studiato anche nei pazienti con HCC candidati al trapianto.

Numerosi studi hanno dimostrato che la 18F-FDG-PET è molto utile per identificare i pazienti con HCC idonei al trapianto oltre i criteri standard, suggerendo che la 18F-FDG-PET dovrebbe essere implementata nel processo decisionale pre-trapianto al fine di espandere in sicurezza i criteri di selezione dell'HCC e il pool di destinatari del fegato idonei. Negli ultimi anni, diversi gruppi di trapianti sono stati in grado di dimostrare che il 18F-FDG fornisce informazioni utili sulla vitalità del tumore metabolico e sull’outcome post-trapianto.

Una recente analisi retrospettiva su 116 trapianti ha evidenziato che nel set di pazienti trapiantati in base a criteri up-to seven la recurrence free survival (RFS) era significativamente migliore nei casi PET-negativi (94.9%) rispetto a quelli PET-positivi (48.3%; p < 0.001). Nonostante la mancanza di studi clinici prospettici, sembra esserci sufficiente evidenza che la 18F-FDG-PET possa identificare pazienti idonei a trapianto di fegato perché, pur presentando stadi avanzati del tumore, hanno un comportamento meno aggressivo. Seguendo rigorosamente gli standard stabiliti di assegnazione del fegato basato su criteri macromorfologici, questi pazienti sono attualmente esclusi dal trapianto e, quindi, da una grande opportunità di cura.

L’esperienza acquisita presso la Medicina Nucleare dell’Istituto Regina Elena su una casistica di 36 pazienti con HCC in stadio BCLC B e C in fase di valutazione per trattamento radioembolizzante conferma il valore prognostico della 18F-FDG PET. Infatti valutando la correlazione fra due parametri semiquantitativi SUV max e rapporto di captazione Tumore / Non tumore (T/NT) e la PFS in questi pazienti si è evidenziato una correlazione significativa con entrambi questi parametri HR SUV = 3.47 (CI95% 1.38-8.72, p = 0.008) ; HR T/NT = 4.12 (CI95% 1.56-10.83, p = 0.004). Applicando però un modello di analisi multivariata soltanto il parametro T/NT è stato confermato un parametro prognostico indipendente.

La radioembolizzazione epatica con microsfere di resina marcate con 90-Y iniettate in arteria epatica (90Y-RE) è un trattamento locoregionale che si è diffuso negli ultimi dieci anni e che si è dimostrato molto efficace in numerosi studi clinici nel trattamento dell’epatocarcinoma (HCC) in stadio intermedio e avanzato non suscettibile di trattamento chirurgico. Il razionale della fissazione selettiva delle microsfere sul tumore deriva da aspetti anatomici e fisiologici del tessuto epatico. La tecnologia sfrutta infatti il fatto che il tessuto fegato sano porta oltre il 70% del suo sangue dalla vena porta, mentre i tumori epatici > 3 mm derivano il 90% della loro alimentazione ematica dall'arteria epatica. Il rateo di risposte varia dal 40% all’80% con una progression free epatica media nel range di 6 - 8 mesi ed un’ottima tollerabilità. L'efficacia e la sicurezza di 90Y-RE dipendono da numerosi fattori specifici per ogni paziente, tra cui la distribuzione del flusso arterioso epatico, la vascolarizzazione del tumore, l'integrità funzionale del parenchima epatico non implicato e le relative radio sensibilità di entrambi i tessuti.

PET-TC nei linfomi non-Hodgkin (NHL)

La diagnostica radiologica convenzionale, in particolar modo la TAC, rappresenta la metodica di imaging più utilizzata nella stadiazione e nel follow-up dei pazienti con NHL. Tuttavia, l’impiego della radiologia convenzionale per la valutazione della risposta alla terapia presenta dei limiti, in particolare a causa dell’impossibilità di distinguere la presenza di fibrosi/necrosi da quella di tessuto neoplastico attivo nei pazienti con lesioni residue, vale a dire in oltre un terzo dei casi di NHL.

L’introduzione della PET e più recentemente della TAC/PET ha consentito di superare in gran parte questo limite, e un numero esteso di lavori ha dimostrato il valore predittivo di questo esame sia nella valutazione precoce che nella valutazione finale della risposta al trattamento. La PET risulta più efficiente rispetto alla TAC nell’individuare soprattutto le localizzazioni extralinfonodali. In pazienti con linfoma B diffuso a grandi cellule e linfoma follicolare la PET consente di attribuire uno stadio superiore rispetto alla valutazione tradizionale TAC + biopsia osteomidollare in circa il 15% dei pazienti. Al contrario, nei pazienti con linfoma linfocitico o della zona marginale splenica, nodale e MALT la PET presenta una sensibilità decisamente inferiore alla TAC e non appare, da sola, un’indagine di stadiazione adeguata. Il linfoma mantellare di norma capta il fluorodesossiglucosio (FDG), tuttavia è stato segnalato che le localizzazioni viscerali possono essere sottostimate ed è necessario eseguire accertamenti endoscopici per confermarne o escluderne la presenza. I dati sull’impiego della PET nella stadiazione dei NHL T sono più limitati e contrastanti: negli istotipi più comuni (linfoma T periferico NAS e linfoma anaplastico a grandi cellule) la PET presenta una sensibilità paragonabile alla TAC.

Una delle applicazioni di maggior interesse della PET riguarda la cosiddetta analisi “ad interim”, ossia dopo un numero limitato (da 1 a 4) di cicli di chemio- o immunochemioterapia. Da un punto di vista biologico, una interim PET negativa indica che la neoplasia è sensibile al trattamento in corso, e il valore predittivo negativo di tale esame supera il 90% nel linfoma di Hodgkin e l’80% nei linfomi non Hodgkin ad alto grado.

Secondo i criteri proposti da un panel internazionale di esperti, la valutazione PET si basa su una scala visiva (da un minimo di 1, ossia nessun segnale, a un massimo di 5, ossia un segnale di uptake marcatamente più forte rispetto a quello epatico), associata a una valutazione quantitativa (misurazione del SUV, standardized uptake value) raccomandata nei gradi intermedi della scala visiva. La definizione di positività secondo la scala visiva è stata assai varia nei diversi studi ma sostanzialmente si possono individuare due strategie di valutazione: una più “restrittiva” (che definisce negativa solo la PET con valore 1) e una più “liberale” (che considera negativo l’esame anche in presenza di un segnale residuo minimo, pari a un valore 2). Localizzazioni residue con valori pari o superiore a 3 (uptake superiore a quello del mediastino ma inferiore a quello epatico) sono definite positive, tuttavia recenti lavori hanno dimostrato che pazienti con linfoma B diffuso a grandi cellule e interim-PET presentante localizzazioni con grado massimo pari a 3 raggiungono al termine del trattamento la risposta metabolica completa e hanno una buona prognosi a lungo termine.

Nonostante alcuni limiti interpretativi non ancora risolti, sono attualmente in corso numerosi studi prospettici in pazienti con linfomi non Hodgkin B aggressivi, tesi a valutare se l’intensificazione di terapia guidata dal risultato della PET precoce possa annullare il valore prognostico negativo dell’avere una PET positiva.

La valutazione della risposta al termine del trattamento (in genere 3-12 settimane dopo l’ultimo ciclo di terapia o altro trattamento) è l’indicazione più frequente all’utilizzo della PET. Il valore predittivo negativo della PET finale è paragonabile a quello della interim PET, e supera l’80% nei NHL aggressivi. Il valore predittivo positivo della PET finale è pari al 70-80%. Per ridurre il tasso di false positività viene raccomandato di eseguire la PET di ristadiazione finale non prima di 3 settimane dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia e non prima di 8-12 settimane dopo il completamento della radioterapia, allo scopo di minimizzare l’uptake aspecifico legato ai fenomeni infiammatori post-terapia.

La valutazione quantitativa del SUV può essere di aiuto nell’individuare, nel contesto dei NHL indolenti, possibili lesioni sede di trasformazione verso un linfoma ad alto grado. Un SUV max >13 correla con un’istologia aggressiva, mentre SUV max <6 sono più comuni nelle localizzazioni a basso grado. Tale correlazione non è tuttavia assoluta, e inoltre molte lesioni cadono nel range intemedio (SUV max 6-13) che non consente un giudizio definitivo: pertanto, al momento attuale, la PET può essere molto utile per guidare la scelta della sede nodale o extranodale da sottoporre a biopsia di conferma, ma non può essere considerata per se una prova formale della trasformazione istologica di un NHL indolente.

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